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永昌元年二月刘隗、刁协二人劝司马睿诛王氏之人，朝中议论纷纷。自此王导听闻后率王氏为官二十余人，每日到台阁待议罪。直到二月二十司马睿还是不见，王导便率王氏二十人跪于宫门。这时周顗进宫，王导看到周伯仁。二人交情深厚，心想周顗能替他说情。
王导起叫住周伯仁对他说：“伯仁（周顗），吾全家百口之生死，恳求伯仁，由伯仁顾眷。”
说完还礼拜周伯仁，结果周顗看到后拍了下王导，一句话没说，走进宫去。
周顗见到皇帝，与司马睿宴饮时对司马睿说：“王导忠臣也，陛下常比之管仲，反贼王敦一人耳，王导不能与其相论。”
司马睿说：“伯仁何故为其求情？”
伯仁说道：“天下事，帝先为，臣而辅之。臣辅泽竭，后独善得以为之。现王敦兵反，而王导与其断决！王导乃一心助朝，愿帝善之。”
皇帝司马睿说道：“便如卿言。”
周顗在宫里喝酒，喝醉了才出来。这时王导仍然在宫门，看到伯仁走出，又叫周顗，连叫“伯仁，伯仁”。周顗没理王导。一边自言道：“今杀叛贼，金印系袖。百官得爵。”回府后，又连忙写奏折，奏疏有写：“王导，恪守臣节，且有汉萧何之才。我求于帝，重用王导！”王导此时不知道（周顗）是救自己，因为周伯仁不理他，便记恨伯仁。司马睿看到周伯仁信时，因王导素来忠诚正直，并召见了他。
王导入宫叩首，哭着说：“叛臣贼子，各代皆有，夏之寒浞，周之申侯，秦之赵高，汉之王莽，而今为乱者，不想再出于王氏。臣与乱贼决裂，愿为国戍守！”
司马睿赤着脚走下来拉着王导的手说：“茂弘，朕欲托付一国于卿，卿此何言也？”
于是下诏说：“王导深明大义，授安东将军符节。”
以司空王导为前锋大都督，以戴渊为骠骑将军，丹杨诸郡郡守都加军衔。尚书周顗加尚书左仆射，领军王邃加尚书右仆射。以太子右卫周筵作冠军将军，率兵三千先伐沈充。封皇子司马昱为琅琊王。刘隗驻军于金城，右将军周札守石头城，元帝亲自披甲在郊外巡视六军。派遣平南将军陶侃兼管江州，安南将军甘卓兼管荆州，各率所属军队从后面牵制王敦。司马睿又命王廙去劝王敦。
王廙到王敦处，说道：“公乃臣子，今何故叛之？”
王敦说道：“刘隗、刁协、戴渊三人屡异王氏，汝乃我族内之人！我今举兵只为诛此三人，并无僭越之心。”
王廙说道：“此三人皆被委以重任，汝今讨之，无非谋逆又作何为？”
王敦笑到说：“既然如此，谋不便敬请！”于是扣押王廙，以其家人为其裹挟，留于王敦营中效力。杜弘和王廙二人建议先取石头城。王敦大悦封王廙为荆州刺史。三月王敦前锋进石头城，周札见到王敦三万前锋已然来到，城中守军不足五千。于是和参军王清商量开城门应王敦军，不战而降。
奋威将军侯礼听闻后大骂周札：“守一城以拒贼兵，岂有未至交战，怎可先降之理？”奋威将军侯礼誓死不降率百余士卒于王敦叛军死战，直到力竭战死。
王敦占据石头城，司马睿忙命刘隗、戴渊等率部反攻石头城，戴渊、刘隗率一万军攻石头城，王导、周伯仁、郭逸、虞潭等三路率军一万出击，王师大败，无功而返。王敦看到晋元帝司马睿的大逆诏书，又写了檄文。
檄文写道：“刁协、刘隗二人作恶多端，无能之臣也，至使天下积弊，民无生望。如若有诛杀二人者封三千户侯，赐将玺授”刘隗、刁协听闻王敦此事欲跑回建康。
司马睿亲自披甲出镇城郊，准备迎战。但皆大败而回。太子司马绍闻听诸军皆败，欲亲率将士出城决战。
温峤跪于司马绍马前说道：“太子今日败局已定，已无回天之力！若再殒命与前，则王敦必然篡逆！”
司马绍听从下马对温峤说：“卿之言，及时醒我。可王敦一旦得胜，岂能有保全之理？”
温峤说道：“我当力保太子，太子无忧！”
此时刘隗、刁协率败兵回到台城。看到晋元帝司马睿身穿甲胄呆呆的看向石头城，刁协、刘隗二人无地自容欲拔剑自杀，司马睿看后及时制止两人，手握二人手中剑，握的太紧血流不止。刘隗、刁协看到后弃剑叩拜。
痛哭流涕说道“臣等无能，愿自请灭族，以止王敦兵马！”
司马睿手中血流不止却淡淡说道：“今日之败局，乃朝中不同心，朝臣不同力。二位就此远去，消灾避祸。”
给二人配备人马赐玉璧，逃离建康，自寻生路。刁协刚刚逃至江乘，便被随从刘亦斩杀，首级送呈王敦。
王敦笑到对刘亦说：“汝随刁协十数年，何故为贪千户之位，而杀前主？”
刘亦说道：“足下随陛下十数年，陛下待尔后恩有加，今何故叛之？”
王敦听闻大怒，骂道：“此何言也？朽烂枯骨即杀之！”
命左右将刘亦推出斩首。刘遐得知刘隗逃回淮阴，于是发兵一千攻刘隗，刘隗人马不足百，向后赵遣信归降，石勒同意，刘隗只得率家人亲信投奔后赵。
元帝司马睿得知王敦军所剩两万，而京师周围可用兵卒不足三千。问朝中所剩之人谁能带话于王敦，无人敢去。靳阳淳请奏让他去，于是晋元帝司马睿派遣靳阳淳前去，去转告王敦自己要对他说的话。靳阳淳至王敦处，钱凤说前来归附又一人。
王敦出城靳阳淳看到王敦本人喊道：“我代陛下传话！”
王敦说：“请言！”
靳阳淳说道：“公若不忘晋，从此息兵，还可共安天下。如不能共安，当归琅琊，以避贤路。”
王敦听闻，喜悦之情全无。听从钱凤建议，大赦天下。王敦自己任命自己为丞相、录尚书事，封武昌郡公，食邑万户，总百揆，揽朝政。
王敦总揽朝政，要肃清刁协、刘隗党羽，流放官员二十人，魏宗占卦得知王敦命不久矣，向建康城中宣扬王敦十恶，王敦得知后将魏宗投湖淹死。因戴渊、周顗素有人望，将二人收捕。王敦任用王导为尚书令。堂弟王彬痛哭流涕，劝王敦不要杀周伯仁，王敦欲询问王导。
王敦询问王导：“周顗做三司，可有担忧？”王导不回答，只是拿绢布擦鼻子。
王敦又问：“不做三司，可做尚书令、尚书仆射？”
王导依旧沉默不语。
王敦自认听懂王导之意，便对王导说：“如不为官，那便杀之。”
王导还是沉默。王敦看王导不言，心想“二人速来为友。如今封官不言，定要我杀之。”王敦将周伯仁三族处死。而与此同时，沈充攻入吴郡，杀吴郡内史。
二日，王导直入内廷，王导去有司查看上疏，在案牍上发现了周伯仁的上书，仔细查阅。发现周伯仁是为王导开脱罪名。于是王导拿着周伯仁的表书。
痛哭道：“我虽不杀伯仁，伯仁由我而死，幽冥之中，负此良友。”
甘卓一路走走停停，快至武昌时。王敦以朝廷的名义发出驺虞幡，命甘卓退兵。甘卓担心继续进攻武昌会逼得王敦劫持天子，遂下令撤军。乐道融与都尉秦康都认为应继续进军，并建议甘卓分兵截断彭泽湖口，断绝王敦在建康与后方武昌的联系，然后一鼓解决王敦。甘卓优柔寡断，犹豫不决。
甘卓说道：“早知王敦必胜，众卿误我啊！”
于是率领部众撤回梁州。随后，王敦又对朝廷官员及军镇将领多有贬谪或更换。
王敦当时驻兵石头城，一直不肯到台城朝见司马睿。长史谢鲲试图劝说王敦，让他朝见天子，以消除君臣之间的隔阂。但王敦却担心入朝时会发生变故，竟“不朝而去”，径自回镇武昌，遥控朝政。不久，魏乂攻破湘州，擒获司马承，将其用槛车解送武昌。王敦命荆州刺史王廙在半路将司马承杀害，同时又指使襄阳太守周虑袭杀甘卓，控制了湘州、梁州这两个能够牵制江州的军事重镇。
王敦攻入建康以后，对王导说：“那时不听我言，致使今日免冠。”
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